CNS大咖访谈 | 澳门沙金娱乐官方网站创始人范靖：CNS创新药企如何加速研发，做出全球领先的好产品？

转发自博润阳光公众号

近年来，中枢神经系统（CNS）疾病发病率日益增长，CNS创新药物开发的重要性已成为行业共识。为助力提高CNS药物研发的效率和效益，2023年6月，中国精神药物临床试验协作网联合博润阳光结合多年临研实战经验编写发布《中枢神经系统（CNS）药物研发报告》。

目前，2024年新版《中枢神经系统（CNS）药物研发报告》即将发布。新版报告力争呈现更具专业深度、更具参考指导价值的报告内容，围绕CNS药物开发难点、成败案例分析和创新研发经验，选树标杆典型、推广先进经验，推动产业创新，助力药物研发，造福广大患者。

本期《CNS大咖访谈》，我们邀请澳门沙金娱乐官方网站创始人兼CEO范靖博士，请她分享CNS新药研发的宝贵经验，共同探讨CNS药物研发破局之道！

1.首先能否请您介绍一下自己以及公司和团队？迄今取得哪些成果？

范靖：大家好，我是澳门沙金娱乐官方网站的创始人兼CEO范靖，很高兴有机会接受《CNS大咖访谈》的采访。2003年我在北京大学获得学士学位之后，因为对神经退行性疾病的关注，在加拿大UBC（University of British Columbia）大学攻读并获得神经科学博士学位，主要研究Huntington舞蹈症以及其他神经退行性疾病、中风等的氧化损伤和神经毒性机制，通过短肽进行神经保护治疗的研究等。

随后，我在美国约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）细胞工程所和神经科知名神经科学家Dawson夫妇实验室继续进行该方向的博士后研究。在该研究工作期间，我和同事通过创新的神经定向分化技术可以获得完全模拟大脑组成和功能成熟的人大脑神经细胞的前脑神经前体细胞，并且在移植中风小鼠模型后观察到这些细胞可以分化出各种皮层神经元和形成新的环路，促进动物的运动功能恢复。我预感多能干细胞分化技术会带来治疗手段的革新，细胞治疗将会是未来神经疾病治疗的一个重要方向，并且对社会和没有有效治疗的CNS疾病患者意义巨大。因此，我萌生了创业转化技术的想法，并于2017年回国组建团队，创立了澳门沙金娱乐官方网站。

澳门沙金娱乐官方网站是一家全球创新的生物技术公司，专注于开发iPSC衍生的通用型细胞治疗产品。公司在iPSC重编程、多能干细胞神经分化和多种细胞工程方面拥有领先的全球专利和创新技术优势。澳门沙金娱乐官方网站目前近100人的团队包括海归与国内知名院校神经与细胞生物学博士带领的专业研发人员，中美知名药企中高层管理人员带领的工艺、生产、质量、注册、商务和临床团队等，均有业内10-25年以上的经验。团队在过去5年建立了iPSC细胞产品开发的CMC平台，全悬浮自动化生产工艺和多项创新分析方法，可用于境内外商业授权的GMP iPSC细胞株，以及多款在研1.1类创新细胞治疗产品管线等。

我们的人前脑神经前体细胞注射液hNPC01产品正在中国进行I期注册临床试验，并在今年3月顺利获得美国FDA的注册临床默许，是全球首个获得注册临床默许的前脑神经前体类产品，也是中国首个进入注册临床的神经类细胞产品，和国内首个获得FDA IND默许的多能干细胞衍生细胞治疗产品。hNPC01不仅在针对缺血性脑卒中的临床研究中显示出显著改善长期偏瘫患者的运动与语言功能的潜力，根据治疗机制与动物数据，还可以拓展脑出血或颅脑损伤后遗症、脑瘫、癫痫等多个重大适应症。公司也承担和参与了多个国家和省市的重大研发计划，行业标准的制定，获得多项行业内荣誉与奖项，以及高瓴创投、礼来亚洲等知名投资机构领投的多轮风险投资。

2.澳门沙金娱乐官方网站在研产品管线主要聚焦CNS领域如脑卒中、脑损伤、帕金森、老年痴呆等疾病，目前哪些管线进展比较快，能否分享一些经验？

范靖：目前，公司进展最快的是hNPC01注射液针对缺血性脑卒中偏瘫后遗症的管线，目前正在进行I期注册临床试验，已经完成14名患者的给药和最长6个月的随访。除此之外，hNPC01在拓展脑瘫和癫痫适应症的动物药效实验中也显示出显著的治疗效果，公司预计将在25年初进行两项IND的申报。脑出血和颅脑损伤的运动障碍后遗症由于治疗机制与脑缺血偏瘫后遗症一致，公司考虑将争取合并纳入后期临床设计。 公司针对脊髓损伤和ALS的脊髓神经前体细胞hNPC02，以及帕金森氏症的中脑神经前体细胞hNPC03产品分别在CMC和非临床开发阶段。这些开发产品来源于基因编辑的低免iPSC细胞株，采用3D封闭全悬浮生产工艺开发，考虑可以通过对外授权或共同开发来加速研发进程。

可以分享的经验是：

1）iPSC细胞治疗产品由于创新性非常强，而且hNPC01具有全球新的优势，在开发早期我们就与FDA申请了Interact meeting，获得了针对iPSC细胞株、产品CMC、非临床和临床I期方案的重要反馈，然后在已有中美法规的基础上“摸着石头过河”，开发和确认多个必要的创新分析方法，尽早开始自动化封闭悬浮工艺的开发，以及和监管沟通确认质量标准等。

2）首个管线的选择非常重要，需要全面考虑在该适应症上产品本身的竞争优势、成熟度、开发难度、市场规模和可及性、是否有注册加速路径、是否可以快速拓展多个适应症等等。

3）随着行业发展和阶段的需求，不断完善质量体系、逐步培养出自己的人才团队，而监管、产业对产品的质量、工艺、标准等的理解也会随着技术、材料、设备的更新而不断地优化，并通过临床更好地理解和验证产品的稳定性、安全性、有效性与剂量等。

我认为真正的前沿创新药企业只有前期注重专利和前瞻性思维、与监管多沟通、关注GMP合规建设、人才培养和研发管线策略性布局，才能在后面的研发阶段跑得更快和做出全球领先的好产品。

3.您和团队主要聚焦iPSC细胞产品研发，从已有的研发成果来看，在疾病治疗上主要有哪些优势和特点？

范靖：iPSC衍生细胞治疗产品属于多能干细胞类衍生产品，由于多能干细胞（包括ESC和iPSC）具有更高的传代稳定性和可以体外经诱导分化功能性人体细胞和组织，可以解决神经细胞产品的来源、批量生产和质量一致性问题，同时没有流产胎儿来源的神经干细胞伦理问题，从而更符合商业化细胞药物的要求。在许多神经系统疾病中，特别是脑卒中、颅脑损伤等引起的偏瘫后遗症、以及阿尔兹海默症、帕金森等晚期神经退行性疾病，由于大量功能神经元死亡造成严重功能障碍，传统的治疗方式在这些阶段难以有效改善患者的病情。

而iPSC细胞治疗产品则带来了一种全新的治疗方式——细胞替代治疗。特别是随着定向神经诱导分化技术和细胞移植技术的发展和成熟，已有的临床前动物及一些临床研究显示：移植多能干细胞分化获得的功能神经细胞或对应脑区的前体细胞能够在一定程度上替代或补充原有死亡的功能神经细胞，重建连接，以及促进周围神经环路的功能，并实现一定的机体功能恢复。

4.目前全球范围内，已有包括澳门沙金娱乐官方网站在内的不少公司的iPSC细胞疗法进入临床阶段，iPSC细胞产品进入临床试验后，主要面临哪些挑战和困难?您和团队是如何应对解决的?

范靖：以hNPC01为例，iPSC细胞产品进入临床试验后主要面临的挑战和解决方案包括：

1） 多能干细胞衍生的细胞产品目前较多是新鲜细胞制剂，其物料检验、生产、快检放行、冷链物流运输、院端使用和保存、稳定性等都是保障细胞制品临床给药安全性的常见挑战；进入临床前，企业需要建立可以保障早期临床的稳定的物流、供应链、生产工艺和快检放行，以及相应的GMP体系和包括运输、院端使用等在内的SOP，并通过长期稳定性、运输稳定性和使用稳定性研究、全流程模拟等确保产品可以满足临床试验的要求和安全性。

2） 多能干细胞衍生的细胞产品的MOA、potency与临床安全剂量仍然在探索早期，需要根据不同产品的特性和质量、杂质细胞、给药方式、临床前药效及安全性动物数据，尽可能采用代表性多批次生产的产品在早期临床充分探索其质量、剂量、potency assay与临床安全性和有效性之间的关系，帮助确证性临床的设计和产品质量标准、potency marker和放行assay的完善。

3） 尽管不同多能干细胞衍生的细胞产品选择的适应症可能不同，但同样面对由于患者人群本身基础疾病和个体差异、临床研究者和患者对创新型细胞药物和给药方式的不同理解、不同监管GCP合规性要求、患者容易脱组等常见临床问题。目前常见的解决方案主要还是做好临床方案设计，加强各方的沟通和稽查，保障临床数据的真实性和完整性，减少违背临床方案的事件发生，确保受试者的安全性，以及在临床中增进各方对于产品的理解。

5.近几年在细胞治疗领域，国家出台了一系列政策法规，作为一线从业者您感受深刻的是哪些信息导向？在研发实践中如何理解参照应用？

范靖：在中国加入ICH之后，我国已初步形成了从研发、注册、生产到上市后完整生命周期的支持体系，我也感受到在CGT产品审评审批方面目前也从零到逐步搭建了一个完备的框架，为我国细胞治疗产业的发展奠定了基础。从2015年两委联合发布的《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》，2017年原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》，到CDE在2020年发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，2022年发布《药品生产质量管理规范-细胞治疗产品附录（征求意见稿） 》，2023年发布《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》，2024年发布《细胞治疗产品临床药理学研究技术指导原则（征求意见稿）》等一系列法规出台，监管部门也真正在倾听从业者的意见与建议。

有法可依，才能真正配合国家十四五等和各省市重大规划中将细胞、基因治疗等先进治疗作为重要未来产业大力发展的计划落地。自从确定了按照药物对细胞治疗产品进行监管和不断出台配套法规，无论是免疫细胞治疗产品，还是干细胞治疗产品才真正打通了商业化道路，并在这些年有了突飞猛进的发展。我相信在这些政策和法规导向下，逐步将有更多细胞治疗产品走向正规监管的商业化，让人民可以享受到安全可控和有效的细胞治疗药物。

此外，作为一线从业者，从新出台法规中内容占比和近两年大量获批IND而言，我也强烈感受到国家和监管机构对于有高技术和高专利壁垒，创新机制的多能干细胞衍生细胞治疗产品的重视和支持。在研发中除了参照现有法规是最基本的要求，我们非常注重前瞻性和结合自身产品的法规解读，积极与监管沟通，并从其他国家监管和类似产品的注册临床与商业化路径中借鉴和学习，利用各种加速路径加快产品的开发。

6.您认为当前CNS新药研发企业在激烈的行业竞争中脱颖而出需要具备哪些核心能力？澳门沙金娱乐官方网站是如何打造自身的核心竞争力?

范靖：我认为在当前CNS新药研发领域，想要在激烈的行业竞争中脱颖而出，首先需要企业具备强大的创新能力，这包括拥有先进的专利技术、前沿的产业和商业思维，拥有专业的CNS科学团队等，才能够进行有效的药物管线的设计、评估以及关键决策，这是提高CNS新药研发成功率和竞争力的基础。

其次是符合阶段要求的CMC与GMP体系，尤其是细胞基因治疗类产品，包括生产场地、工艺优化、工艺放大、商业化生产能力与检测和质量标准完善、稳定性等是否能支撑开发速度和阶段的法规要求，如果CMC和GMP无法配合好临床开发，可能导致开发进度受影响甚至失败；

然后非常重要的是优秀的注册策略和临床开发能力，包括制定高效可行的注册和临床开发计划、选择适当的临床终点指标，与临床研究机构、PI和第三方建立良好的合作关系和对产品的理解，推进高质量的临床试验的同时尽可能加快临床和降低费用等。

此外，企业的商业拓展能力也非常重要，对于开发一个创新药物平均长达10年和高达10亿（人民币或美金分别对应中美开发费用）的投入，即使细胞药物有一定加速和相对投入略低一些，仍然需要通过对合适的药企合作伙伴对外授权或共同开发，强强联合来加快不同管线药物的临床与上市，合作对于产品快速进入商业化后市场销售也非常重要。

澳门沙金娱乐官方网站从成立之初就非常重视创新与全球专利布局、全球开发与注册策略、合规性和CMC以及GMP。公司在iPSC重编程、多能干细胞神经分化及多种细胞工程方面具有领先的全球专利及创新技术优势，建立了强大的技术壁垒，已经实现多个产品的3D悬浮封闭自动化生产工艺开发，创新的多能干细胞产品特有的分析方法和检测手段的开发与初步验证，符合临床阶段的持续完善的GMP管理体系和高效的团队。在产品立项和管线的开发策略上也是以通盘考虑自身研发优势和基础、市场与竞争、开发难度与投入、可拓展适应症等，在专注于全球创新的最快产品的同时，兼顾持续性和投入产出比。

目前公司hNPC01产品在中国IND之后进入临床阶段，一直秉持与中美具备规范的临床试验能力的研究型医院，关注患者需求、安全和前沿研究的PI团队，和知名CRO、中心实验室等良好沟通与协作，使得临床推进速度非常快速，在7个月内完成所有I期剂量爬坡患者的给药与首剂量组6个月的观察随访，并且通过sponsor、院端机构、国际第三方的定期和不定期稽查，保证临床研究的质量和中美GCP符合性。此外，我们一直与感兴趣的国内外大型药企保持对话，积极推动公司其他产品管线及资产的合作开发，加速细胞产品的后期临床和商业化，争取更快能将安全可控和有效、可及的产品带给全球CNS疾病患者。

7.您认为CNS药物研发领域未来还有哪些发展趋势?如何提前布局?

范靖：CNS药物研发领域的未来发展，我认为可以分为几个大的方向：

一是疼痛、精神分裂、抑郁、成瘾、癫痫、急性脑卒中、PD和AD等已有一定药物的巨大市场，目前小分子药物（神经受体的激动剂、抑制剂、神经保护剂等）和大分子药（如治疗AD的抗体药物）可以满足基本需求，但仍然可能出现改良甚至机制创新的大品种。

二是涉及明确基因的遗传性神经疾病，如SMA、亨廷顿舞蹈症、亚历山大症、一些AD、PD、ALS的亚型等，目前小核酸类药物或基因治疗已经显示出一定的治疗优势，并且一些可以达到终身治愈的效果，预计未来还会有更多突破。

三是脑卒中恢复期和脑瘫等神经损伤类疾病的运动复健、自闭症和AD等认知相关疾病的干预类治疗，包括结合经颅或颅内电刺激器、脑机接口等手段，以及目前癫痫和PD治疗的脑起搏器等，仍然有较大的改进空间。

最后是干细胞/细胞治疗类可以针对脑卒中、颅脑损伤偏瘫稳定期、脑瘫、难治性癫痫、MS、自闭症、晚期PD、AD、ALS等大量神经损伤、神经退行性、甚至神经发育类，伴随有大量功能神经元死亡或缺失的疾病，也是我认为现在发展潜力巨大的一个领域，其创新的细胞替代、神经再生和神经调节等机制有可能解决一些难治性CNS疾病或后遗症阶段等重大需求。因此FDA与欧盟均有再生医学先进疗法的特殊加速通道，而中国目前也在讨论设立类似的program。

这一类型疗法除了包括多能干细胞（ESC或iPSC）衍生的各种神经前体细胞或功能神经细胞移植治疗，也包括体内直接转分化，例如将胶质细胞体内部分转为功能神经元细胞，虽然可能采用AAV病毒基因治疗的手段，但本质同样是细胞治疗。我相信这一领域以及更多其他创新的治疗手段，将会加入已有药物成为未来CNS的常规治疗，也即CNS领域会迎来更多创新性药物和治疗百花齐放的大趋势。

8.CNS药物研发涉及产业链多方合作，您认为如何促进各方高效合作，高质高效推进项目研发进展?

范靖：虽然与其他药物一样都会面对研发涉及产业链多方合作，但CNS药物往往面对更大的产业协同挑战。这是因为早期受创新技术尚未成熟的限制，CNS领域临床需求和市场巨大，但可研发的药物和有效治疗少得可怜，因此相关产业链不如肿瘤等热门领域完善。在针对CNS疾病的创新iPSC细胞治疗产品开发中缺少相关人才、理解和经验的问题尤为突出，甚至会遇到没有合适的上下游合作伙伴和供应商这样的困难。因此，我经常开玩笑，只要遇到神经背景和持续关注这一领域的人，无论投资人、医生、CRO、朋友，我都非常开心和珍惜，如果还有细胞治疗产品的经验，那简直就是知音和天然的伙伴。

如何高效进行多方协作，我认为主要有两点：一是坚持共同的目标和共赢的思维，在药物研发中，我认为坚信患者第一和商业与社会价值统一的各方都是伙伴。无论是原辅料、设备、洁净车间装修、耗材、检测供应商，还是sponsor公司、监管、CRO、CDMO、临床机构、研究者、投资人、政府等，甚至互相可以借鉴合作的同行，以及参与临床试验的志愿受试者与家属，都是整个新药研发的重要贡献者。一款安全、有效的新药上市离不开所有这些参与者的努力和坚持，我们得首先想明白彼此是伙伴关系，而不是对立关系或零和游戏，并且按照这样的原则去信任伙伴和承担自身作为企业应该承担的责任。当彼此对立，或不信任、或逃避自身责任时，很多资源与时间会被内耗而不是用于推动药物研发的项目进展。

这也同时引出第二点，也就是被说滥了的“沟通”。即使有清晰的伙伴认知和目标感，如果没有良好的沟通，高效协作仍然是不可实现。良好的沟通也是信任和信息共享的重要基础。通过共享平台技术资源，共同培养跨学科人才，建立长期稳定的合作关系，共同针对iPSC细胞治疗CNS药物开发中的痛点和难点寻找解决方案等，才能加速药物研发企业的开发速度，也才能进一步推动整个行业的高速发展。

9.《CNS药物研发报告》新版即将发布，您对此有哪些期待?能否请您给予一些寄语?

范靖：我对即将发布的新版《CNS药物研发报告》充满期待。希望这份报告能够以综合性和前瞻性为特点，提供最新的CNS药物研发进展、挑战和趋势，为从业人员提供有价值的指导和参考。同时，希望报告能够深入剖析不同CNS药物的前沿领域，并提供实用和国际化的参考信息，以帮助从业者在实际工作中做出高效的决策和行动。如能够站在全球视野，促进国际合作和共享，成为行业的宝贵资料，激发创新和产业布局，助力整个行业的进步和成长则是超出预期。希望CNS药物领域的研发同仁们通力合作，取得更多更好的进展，更快为CNS患者提供安全、有效的新药、好药以及创新治疗。